AOD 9604 pulberon sünteetiline peptiidravim, mis on välja töötatud inimese kasvuhormooni (hGH) C-terminaalsel fragmendil (176–191 aminohapet), mida kasutatakse peamiselt rasvade ainevahetuse ja kaalujälgimise reguleerimiseks. Selle tuuma molekulaarvalem on C78H123N23O23S2, molekulmassiga 1815,1 Da ja CAS 221231-10-3. See valmistati keemilise sünteesi teel ja selle puhtus on üle 98%. Kuna see ravim võib stimuleerida rasvade lagunemist, reguleerida rasvade ainevahetust ja pärssida rasva tootmist, võivad inimesed põletada rohkem rasva ja kaloreid kui ise. Võrreldes tavapärase dieedi ja treeninguga, kipuvad inimesed märkama rohkem kaalulangust lühema aja jooksul. Kui nad kasutavad kaalu langetamiseks HGH toidulisandeid, võivad nad märgata ka vähem kõrvaltoimeid, kui mõned inimesed tavaliselt kogevad.
Meie tootevorm
AOD 9604 COA
AOD 9604 on kunstlikult sünteesitud peptiidühend, mis on sisuliselt inimese kasvuhormooni (hGH) C-terminaalsest piirkonnast (aminohapped 176-191) tuletatud 15 aminohappejäägist koosnev peptiidi fragment. See molekul on näidanud ainulaadset väärtust rasvumise ravi, treeningu toitumise ja vananemisvastase võitluse valdkonnas, püüdes täpselt hGH lipolüütilisi funktsionaalseid domeene, moodustades sõltumatud metaboolsed regulaatorid.
Molekulaarvalem ja molekulmass
Molekulaarvalem on C78H123N23O23S2, täpse molekulmassiga 1815,1 Da. Selle struktuur koosneb kahest tsüsteiini jäägist (Cys182 ja Cys189), mis moodustavad disulfiidsidemete (- S-S -) kaudu tsüklilise struktuuri. See konformatsiooniline stabiilsus suurendab oluliselt molekuli vastupidavust ensümaatilisele hüdrolüüsile ja pikendab selle poolestusaega in vivo.
Aminohappejärjestus ja funktsionaalsed domeenid
Täielik järjestus on SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. mille hulgas
Positsioonid 176–185 (SALLRSIPAP):
Moodustab 3-adrenergilise retseptori (3-AR) sidumisdomeeni, mis aktiveerib lipolüüsi signaaliraja, matkides katehhoolamiini hormoonide konformatsiooni;
Positsioonid 186–191 (AGASRL):
Sisaldab peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud gammaretseptori (PPAR gamma) inhibeerivat järjestust, mis blokeerib preadipotsüütide diferentseerumist;
Disulfiidtsükli piirkond (Cys182-Cys189):
Säilitab molekuli kolmemõõtmelise struktuuri, tagades kõrge afiinsusega seondumise sihtvalguga.
Füüsikalised ja keemilised omadused
Lahustuvus:
Dimetüülsulfoksiidis (DMSO) kergelt lahustuv ja kasutamiseks tuleb valmistada spetsiifiline kontsentratsioon lahus;
Stabiilsus:
Pulbrit tuleb hoida valguse varjestatud olekus ja optimaalne säilitustingimus on -20 kraadine külmutamine, et vältida korduvaid külmutamis-sulatamise tsükleid, mis põhjustavad peptiidahela katkemist;
PH:
Prognoositav pKa väärtus on 3,49 ± 0,10, mis näitab, et see kannab füsioloogilises pH (7,4) keskkonnas negatiivset laengut, mis soodustab transportimist läbi rakumembraani.
AOD 9604 pulberja AOD9401 kui inimese kasvuhormooni (hGH) lipolüütilise domeeni analoogid, reguleerivad mõlemad rasvade metabolismi, matkides hGH C-terminaalset fragmenti. Siiski on nende kahe vahel olulisi erinevusi molekulaarstruktuuri, toimetugevuse, toimemehhanismi ja kliinilise kasutuspotentsiaali osas. Võrdlev analüüs viiakse läbi neljast dimensioonist järgmiselt:
Molekulaarstruktuuri optimeerimine: AOD9604 "täpne lõikamine".
AOD9401 kui varakult välja töötatud hGH analoog, säilitab hGH C-otsas 176-191 aminohappest koosneva fragmendi, mis sisaldab 30 aminohappejääki. AOD9604 optimeeritakse selle põhjal veelgi, moodustades keemilise modifitseerimise või fragmentide ekstraheerimise tehnikate abil stabiilsema tsüklilise disulfiidsideme struktuuri (nagu C7 → C14 saidi tsüklistamine), parandades oluliselt molekulaarset stabiilsust ja biosaadavust.
See struktuurne optimeerimine pikendab selle poolestusaega{0}}in vivo, muutes rasvkoe barjääri läbimise lihtsamaks ja pärast suukaudset või süstimist sihtrakkudele otse toimimist. Näiteks Zuki rasvumusrottide mudelis manustati AOD9604 suukaudselt annuses 500 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta 19 päeva jooksul, mille tulemuseks oli kaaluiive vähenemine kontrollrühmaga võrreldes üle 50%, samas kui AOD9401 vähenes sama annuse korral vaid umbes 30%, mis näitab, et esimene on molaarsel tasemel tõhusam.
Toime tugevus: AOD9604 "topelttugevdus"
Lipolüütiline aktiivsus: AOD9604 aktiveerib spetsiifiliselt 3-adrenergilised retseptorid adipotsüütides, suurendades oluliselt intratsellulaarse tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) taset, aktiveerides seeläbi proteiinkinaasi A (PKA) ja hormoonitundliku lipaasi (HSL), kiirendades triglütseriidide hüdrolüüsi ja vabade faasüülhapete glütseroolideks. Eksperimentaalsed andmed näitasid, et rasvkoe lipolüütiline aktiivsus AOD9604-ga ravitud rasvunud rottidel suurenes kontrollrühmaga võrreldes 2,3 korda, samas kui AOD9401 suurenes ainult 1,5 korda.
Lipogeenne toime: AOD9604 võib pärssida rasvhapete süntaasi (FAS) ekspressiooni, blokeerida preadipotsüütide diferentseerumist küpseteks adipotsüütideks ja vähendada mitterasvaste toiduainete muundumist keharasvaks. Kollagenaasi poolt indutseeritud küüliku põlveliigese osteoartriidi mudelis oli liigesekõhre degeneratsiooni skoor AOD9604-ga kombineeritud hüaluroonhappesüstiga ravitud rühmas oluliselt madalam kui ainult AOD9401-ga ravitud rühmas, mis peegeldab kaudselt selle rolli liigesrõhu vähendamisel, vähendades rasva kogunemist.
AOD9604 ületab igakülgselt AOD9401 molekulaarstruktuuri optimeerimise, parema toimetugevuse, läbimurde sihtmehhanismides ja mitme stsenaariumi rakenduste potentsiaali poolest. Uue põlvkonna rasvumisvastaste peptiidhormoonidena ei ületa see mitte ainult kaalukaotuse efektiivsust, vaid saavutab ka kvalitatiivse hüppe ohutuses ja funktsionaalsuses, pakkudes paremaid lahendusi rasvumise, spordivigastuste ja liigesehaiguste raviks.
Sünteesiprotsess ja kvaliteedikontroll
1. Tahkefaasi peptiidide sünteesi (SPPS) tehnoloogia
Tavatootmine kasutab tahkefaasilist{0}}sünteesi meetodit koos Fmoc/tBu kaitsestrateegiaga:
Vaigu kandja valik:
Valige Wangi vaik või Rink amiidvaik, et tagada C-terminaalse amiidi muutmine;
Samm-sammult sidumine:
Lisage aminohapped järjestuses C--otsast N--otsani, kasutades kondenseeriva ainena HBTU/DIPEA;
Külgahela kaitserühmad:
Tsüsteiini kaitseb Trt, arginiini kaitseb Pbf, et vältida kõrvalreaktsioone;
Lõikamine ja puhastamine:
Pärast trifluoroäädikhappega (TFA) lõikamist võib puhtus pöördfaasi kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (RP-HPLC) abil jõuda üle 99%.
2. Kvaliteedistandardite süsteem
Puhtuse testimine:
HPLC analüüs näitab, et põhipiigi pindala osakaal on suurem või võrdne 98% ja üksik lisand on väiksem või võrdne 0,5%;
Molekulmassi kontrollimine:
Massispektromeetria (MS) abil tuvastatud tegeliku molekulmassi ja teoreetilise väärtuse vaheline kõrvalekalle on 0,1% või väiksem;
Lahusti jääkide kontroll:
TFA jääk kuni 0,1%, atsetonitriili jääk kuni 50 ppm;
Mikroobide piirmäär:
Peab vastama Hiina farmakopöa steriilse testimise nõuetele.
AvastamineAOD 9604 pulbertuleneb inimese kasvuhormooni (hGH) funktsionaalsete fragmentide -sügavast uuringust, mis ühendab molekulaarbioloogia tehnikaid, farmakoloogilisi katseid ja prekliinilisi uuringuid, et töötada välja ohutu ja tõhus rasvumisvastane ravim. Järgmine on selle avastamisprotsessi üksikasjalik kokkuvõte:
Inimese kasvuhormoon (hGH) on polüpeptiidhormoon, mida eritab hüpofüüsi eesmine osa ja millel on erinevad füsioloogilised funktsioonid, nagu kasvu soodustamine ja ainevahetuse reguleerimine. Kuid hGH täielikul molekulil on kliinilistes rakendustes piirangud, nagu lühike poolestusaeg ja võimalikud kõrvaltoimed. Seetõttu on teadlased hakanud uurima hGH funktsionaalseid fragmente, et töötada välja ohutumad ja tõhusamad ravimid. Selles kontekstis on hGH C-terminaalne fragment (aminohapped 176–191) jõudnud uurimisvaldkonda tänu oma olulisele rollile rasvade metabolismi reguleerimisel.
Teadlased on valmistanud hGH 176-191 fragmendi keemilise sünteesi või geenitehnoloogia meetodite abil ja viinud läbi põhjalikke uuringuid selle funktsiooni kohta. Katsed on näidanud, et see fragment võib spetsiifiliselt stimuleerida lipolüüsi (lipolüüsi) ja pärssida adipogeneesi (antilipogenees), avaldades minimaalset mõju teistele kudedele, nagu lihased ja luud. See avastus annab olulisi vihjeid uute rasvumisvastaste ravimite väljatöötamiseks. Edasised uuringud on paljastanud hGH 176-191 fragmendi toimemehhanismi, mis aktiveerib adipotsüütide membraanil 3-adrenergilised retseptorid, et soodustada triglütseriidide hüdrolüüsi glütserooliks ja rasvhapeteks, suurendades seeläbi lipolüütilist aktiivsust; Samal ajal pärsib rasvhapete süntaasi (FAS) ekspressiooni, blokeerib preadipotsüütide diferentseerumist ja rasvhapete sünteesi ning vähendab rasva kogunemist allikast.
Tuginedes hGH 176-191 fragmendi uurimistulemustele, valmistasid teadlased AOD 9604 keemilise sünteesi meetodil. See protsess hõlmab selliseid etappe nagu aminohapete järkjärguline sidumine, kaitserühmade eemaldamine ja puhastamine, mille tulemuseks on kõrge puhtusastmega AOD 9604 peptiid. Võrreldes hGH 176-191 fragmendiga võib selle stabiilsuse, biosaadavuse või efektiivsuse suurendamiseks selle keemilises struktuuris olla tehtud teatud optimeerimisi. Näiteks aminohapete järjestuse muutmise või spetsiifiliste keemiliste rühmade sisseviimisega väheneb ensümaatiline võimeAOD 9604 pulbersaab suurendada, pikendades seeläbi selle poolväärtusaega in vivo.
Rasvumisvastase toime kontrollimiseks viisid teadlased läbi rea loomkatseid ja prekliinilisi uuringuid. Loomkatsetes on tõestatud, et see vähendab oluliselt rasva ladestumist, soodustab rasvade lagunemist ja parandab rasvumisega seotud metaboolseid näitajaid (näiteks vere glükoosisisaldus, vere lipiidid jne). Lisaks näitas see ka head ohutust ega põhjustanud olulist toksilisust olulistele organitele, nagu katseloomade maks ja neerud. Prekliinilistes uuringutes on doosi -vastuse suhet ja toimemehhanismi veelgi selgitatud. Näiteks selliste meetodite abil nagu geeniekspressiooni analüüs ja proteoomika on teadlased avastanud selle regulatiivse rolli adipotsüütide signaaliülekande rajal, pakkudes teaduslikke tõendeid selle kliinilise rakenduse kohta.
1. Toksikoloogiline hindamine
Äge toksilisus:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg hiirtel, mis on klassifitseeritud praktiliselt mittetoksiliseks;
Geneetiline toksilisus:
Amesi test ja hiire luuüdi mikrotuuma test olid mõlemad negatiivsed;
Pikaajaline mürgisus:
Rottidele manustati pidevalt 90 päeva, ilma et neil oleks mingeid kõrvalekaldeid maksa- ja neerufunktsioonis või muutusi elundi kaalus.
2. Kliiniliste uuringute edenemine
Rasvumise ravi:
II faasi kliinilised uuringud on näidanud, et rasvunud isikud (KMI suurem või võrdne 35), kes võtavad 1 mg AOD 9604 suukaudselt päevas, kaotavad 12 nädala pärast keskmiselt 2,8 kg, mis on oluliselt parem kui platseebo rühm (0,8 kg);
Spordivigastuste parandamine:
Küüliku põlveliigese osteoartriidi mudelis soodustati kõhre regeneratsiooni ja kõhre paksus suurenes 41% pärast intra-artikulaarset süstimist;
Metaboolse sündroomi sekkumine:
Optimeerides energiatasakaalu, parandades insuliiniresistentsust ja vähendades tühja kõhu veresuhkru taset 15%.
Kuum tags: aod 9604 pulber, Hiina aod 9604 pulbri tootjad, tarnijad
