Letsireliini atsetaaton somatostatiini kunstlikult sünteesitud oktapeptiidi analoog, mis kuulub somatostatiini retseptori ligandide (SRL) klassi. Selle keemiline valem on C59H84N16O12, molekulmass on 1096,34 ja CAS-i registreerimisnumber on 108736-35-2. Ravimi töötas välja Ipsen Pharma Biotech Sas Prantsusmaal ja selle kaubanimi on Somatuline Depot. See kiideti esmakordselt Euroopa Liidu turule 2005. aasta veebruaris, USA FDA poolt 2007. aasta augustis ja Hiinas akromegaalia raviks 2007. aasta detsembris.
Meie toote vorm
Lecireliini COA
Letsireliini atsetaaton praegu esimene edukalt välja töötatud somatostatiini püsivalt vabastav{0}}preparaat ja uudne pika-toimeajaga somatostatiini (SM) oktapeptiidi analoog. See on paljude endokriinsete, neuroendokriinsete, eksokriinsete ja parakriinsete funktsioonide peptiidide inhibiitor. Uuringud on näidanud, et see võib avaldada oma toimet peamiselt seondudes somatostatiini retseptoritega (SMR), millel on hea afiinsus perifeersete (hüpofüüsi ja pankrease) SMR-ide suhtes ja nõrgem afiinsus tsentraalsete retseptorite suhtes.
1. Eesnäärmevähk
See on järk-järgult esile kerkimas eesnäärmevähi ravi valdkonnas ning selle potentsiaalset raviväärtust uuritakse ja tunnustatakse pidevalt.
Luu metastaaside valu:
Eesnäärmevähiga patsientidel esineb sageli luumetastaase ning luumetastaasidest põhjustatud valu mõjutab tõsiselt patsiendi elukvaliteeti ja igapäevast aktiivsust. Bisfosfonaatide kombinatsioon pakub tõhusat ravivõimalust luumetastaaside valu leevendamiseks. Bisfosfonaadid võivad pärssida osteoklastide aktiivsust, vähendada luu resorptsiooni, suurendada luu tugevust ja ennetada luuga seotud sündmuste (SRE) esinemist, nagu luumurrud. Lisaks otsesele kasvajavastasele -kasvajavastasele toimele võib äädikhappelanreliit parandada ka luumetastaaside kohtade mikrokeskkonda, reguleerides luu ainevahetusega seotud tegurite ekspressiooni. Nende kahe kombinatsioon võib anda sünergilise efekti, mis suurendab oluliselt luuvalu leevendamist, vähendab luudega seotud sündmuste sagedust ja leevendab patsientide valu.
2. rinnavähk
Rinnavähi ravi uurimine on samuti teinud mõningaid edusamme, pakkudes rinnavähiga patsientidele rohkem ravivõimalusi.
Luu metastaaside ravi:
Rinnavähiga patsientidel on kalduvus ka luumetastaaside tekkeks, mis võib põhjustada tõsiseid tüsistusi, nagu luuvalu ja luumurd, ning mõjutada tõsiselt patsientide elukvaliteeti. Kombinatsioon luuresorptsioonivastaste ravimitega on tõhus strateegia rinnavähi luumetastaaside ohjamiseks. Luuresorptsioonivastased ravimid, nagu zoledroonhape, võivad pärssida osteoklastide aktiivsust, vähendada luu resorptsiooni ja suurendada luu tugevust. Lisaks kasvajavastasele-efektile võib see reguleerida ka luude ainevahetuse tasakaalu, soodustada luude moodustumist, luua sünergiat luuresorptsioonivastaste ravimitega, leevendada paremini luuvalu, ennetada luumurde ja parandada patsientide enesehoolduse{4}}võimet.
Kombineeritud ravi potentsiaal: sünergilise tõhustamise strateegia
Kombinatsioon teiste ravimitega võib oluliselt tõsta terapeutilist efektiivsust, laiendada ravinäidustusi ja tuua uusi läbimurdeid erinevate haiguste ravis.
Kombineeritud sihipäraste ravimitega
Näiteks on lanreliidiatsetaadi ja everoliimuse kombinatsioon saavutanud märkimisväärseid tulemusi kaugelearenenud gastrointestinaalsete pankrease neuroendokriinsete kasvajate (GEP NET) ravis. Everoliimus on rapamütsiini (mTOR) sihtvalgu imetajate inhibiitor, mis võib pärssida kasvajarakkude kasvu ja proliferatsiooni. Kasvufaktorite, nagu kasvuhormooni ja insuliini, nagu kasvufaktor-1 (IGF-1) sekretsiooni pärssimisega reguleeritakse kasvajarakkude kasvukeskkonda. Nende kahe kombinatsioon võib anda sünergilise efekti, pärssides kasvajarakkude kasvu ja metastaase mitmest aspektist. ELECT uuringu tulemused näitavad, et see kombineeritud ravi võib oluliselt pikendada patsientide progresseerumisvaba elulemust (PFS) 16,5 kuuni, pakkudes tõhusamat ravivõimalust kaugelearenenud GEP NET-i patsientidele.
Kombineeritud keemiaraviga
Keemiaravi on üks sagedamini kasutatavaid ravimeetodeid mitte-väikerakk-kopsuvähi ravis, kuid keemiaravi ravimid põhjustavad sageli mitmeid kõrvaltoimeid, nagu iiveldus, oksendamine ja limaskestapõletik, mis mõjutavad tõsiselt patsiendi elukvaliteeti ja ravisoostumust. Kombineeritud kasutamisel keemiaravi ravimitega võib olla ainulaadseid eeliseid. See võib kaitsta seedetrakti limaskesta, vähendada keemiaravi ravimite kahjustusi seedetrakti limaskestale, vähendades seeläbi kemoteraapiast põhjustatud iivelduse, oksendamise ja limaskestapõletike esinemissagedust ja raskust. See võimaldab patsientidel keemiaravi paremini taluda, tagades keemiaravi sujuva kulgemise ja parandades ravi efektiivsust.
Kombineeritud immunoteraapiaga
Immunoteraapia on viimaste aastate suur läbimurre kasvajaravi vallas. Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid, nagu PD-1/PD-L1 inhibiitorid, võivad aktiveerida organismi immuunsüsteemi ja tugevdada immuunrakkude hävitavat toimet kasvajarakkudele. Kombinatsioon immunoteraapia ravimitega võib veelgi suurendada PD-1/PD-L1 inhibiitorite efektiivsust, reguleerides immuunrakkude funktsiooni kasvaja mikrokeskkonnas. Kasvaja mikrokeskkonnas on mitmesuguseid immuunsupressiivseid rakke ja tegureid, mis pärsivad immuunrakkude aktiivsust ja funktsiooni, võimaldades kasvajarakkudel immuunseirest kõrvale hiilida. Nende immunosupressiivsete rakkude ja tegurite ekspressiooni reguleerimise kaudu on võimalik parandada kasvaja mikrokeskkonna immuunseisundit, soodustada immuunrakkude äratundmist ja kasvajarakkude hävitamist ning suurendada immunoteraapia efektiivsust.
Uurimis- ja arendustegevus ning avastamise taust
Teadus- ja arendustegevuse taust: GnRH-l põhinev reproduktiivregulatsiooni mehhanism
See on sünteetiline gonadotropiini{0}}vabastava hormooni (GnRH) analoog. GnRH on hüpotalamuse poolt eritatav peptiidhormoon, mis reguleerib sugunäärmete arengut ja paljunemistsüklit, stimuleerides folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja luteiniseeriva hormooni (LH) vabanemist hüpofüüsi eesmisest osast. Loomade paljunemise valdkonnas on GnRH analoogide väljatöötamise eesmärk lahendada järgmised probleemid:
Munasarjade düsfunktsioon:
Nagu veiste munasarjade follikulaarsed tsüstid, mis põhjustavad ovulatsioonihäireid ja sigimise vähenemist.
Reproduktiivtsüklite sünkroniseerimine:
Parandada kunstliku seemenduse efektiivsust ja optimeerida loomakasvatust.
Hormoonravi piirangud:
Looduslikul GnRH-l on lühike poolväärtusaeg{0}}ja see nõuab sagedasi süstimisi, samas kui sünteetilised analoogid võivad struktuurimuutuste tõttu toimeaega pikendada.
Avastamisprotsess: optimeerimine looduslikult GnRH-lt Lecireliinile
Loodusliku GnRH identifitseerimine:
1971. aastal eraldas Schally ja Guillemini töörühm esmakordselt GnRH sigade hüpotalamusest ja määras selle dekapeptiidstruktuuri (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). See avastus pani aluse sünteetiliste analoogide uurimisele.
Struktuuri muutmine ja tegevuse optimeerimine:
Loodusliku GnRH aminohappejääke asendades või muutes on teadlased välja töötanud erinevaid analooge, mille eesmärk on:
Selle aminohappejärjestus on H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg{9}}Pro{10}}NHET, kus:
D-Gly (tBu):
D--tüüpi glütsiini tertsiaarne butüülmodifikatsioon suurendab selle vastupidavust ensümaatilisele hüdrolüüsile.
Pro NHEt:
Proliini etüülimise modifikatsioon pikendab toimeaega.
Loomkatse kinnitamine:
Uuringud on näidanud, et n võib oluliselt suurendada veiste preovulatoorsete folliikulite kontraktsioonisagedust, soodustada folliikulite küpsemist ja ovulatsiooni. Näiteks hübriidlehmadel võib süstimine 7. päeval pärast kunstlikku viljastamist suurendada tiinust ja reguleerida seerumi progesterooni taset.
Teadus- ja arendustegevuse verstapost: laborist kliinilise rakenduseni
Sünteetiliste GnRH analoogide (nagu Buserelin ja Triptoreliin) uurimis- ja arendustöö on kontrollinud struktuursete modifikatsioonide mõju aktiivsusele ning läbi on viidud esialgne süntees ja in vitro aktiivsuse skriinimine.
See on heaks kiidetud veiste munasarjade follikulaarsete tsüstide raviks ja sellest on saanud loomakasvatuses oluline reproduktiivsus.
Uuring laieneb teistele loomadele, näiteks hobustele ja sigadele, et uurida nende rakendusi ovulatsiooni esilekutsumisel ja inna sünkroniseerimisel.
Kuigi seda kasutatakse peamiselt veterinaarmeditsiinis, on selle struktuuri optimeerimise strateegia inspireerinud inimese GnRH analoogide (nagu eesnäärmevähi raviks kasutatav degareliks) väljatöötamist.
Valmistamismeetod:
Pärast Rink-amiidvaigul oleva Fmoc-kaitserühma eemaldamist laaditakse esimene aminohape Fmoc Thr (tBu) vaigule tavapärase sidestamise kaudu. Peske vaiku, eemaldage Fmoc kaitserühm ja sisestage teine aminohape Fmoc Cys (Acm), et alustada teist sidumist. Esmalt aktiveerige Fmoc-ga kaitstud aminohapped, kasutades TBTU/HOBt-d, ja seejärel teostage sidestamine, kasutades orgaaniliste alustena diisopropüületüülamiini või metüülpüridiini (seda näitab indeenketooni katse, et teha kindlaks, kas sidestus on lõppenud). Peske vaiku ja eemaldage a-amiini Fmoc rühmad, kasutades DMF lahust, mis sisaldab 20 mahuprotsenti piperidiini (p). Vastavalt peptiidijärjestusele korrake ülaltoodud samme iga kord erinevate aminohapetega [kõik kasutatud aminohapped on kaitstud Fmoc-N-ga; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Peske vaiku DMF-ga ja kuivatage seejärel DCM-iga vaakumis. Peske lahustiga, mis sisaldab 95% (p) TFA-d, 2,5% (p) TIS-i ja 2,5% (p) EDT-d, et eemaldada happetundlikud kaitserühmad ja eraldada peptiid vaigust. Lisage saaduse sadestamiseks eeter, filtreerige ja kuivatage vaakumis. Puhastamine, kasutades C18 pöördfaasi kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia kolonni. Lisage tugevalt segades toatemperatuuril võrdne kogus jodoäädikhappe lahust (neutraliseerige liigne jood väikese koguse askorbiinhappega). Saadud lahus puhastati lanrui peptiidi saamiseks C18 pöördfaasilise kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia kolonniga. Asendage fraktsioonis olevad tasakaaluioonid atsetaadiga, koguge fraktsioon, sublimeerige, kuivatage ja hankige lanaritiidatsetaat.
Kuum tags: letsireliinatsetaat, Hiina letsireliini atsetaadi tootjad, tarnijad
